国立大学法人 浜松医科大学

教育

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研究活動

凝固・線溶反応の調節機構の研究

 血液凝固の主な生理機能である止血は、組織の損傷あるいは血管破綻部位において血小板及び凝固因子が連続的に活性化されて血栓が形成されることによります。血小板は血管壁傷害部位で特異的に活性化され、粘着・凝集によりこれを被覆し、また凝固因子は活性化血小板膜上で効率的に次々と活性化され、必要部位に短時間に充分量のフィブリンを産生するのです。従って血小板の機能異常や、血友病を始めとする凝固因子の異常は止血困難による出血を繰り返し、手術や大きな外傷時には致死的な出血を呈することになります。逆に血液凝固系の過剰な活性化は、過剰血栓形成に伴う血管閉塞と臓器の梗塞を引き起こします。生体は様々な凝固活性調節機構を動員し、適切な量の血栓を適切な期間保持して組織の修復に貢献しています。形成された血栓(凝血塊)は、出血が止まり組織の修復が完了すると線維素溶解(線溶)現象により速やかに溶解して取り除かれます。血栓の溶解は早すぎると出血するし、遅いと末梢の循環不全や梗塞につながるため、線溶系もまた様々な調節機構により制御されているのです。我々の研究室では、如何なる機構で、必要な部位で効率的に凝固系が活性化され必要十分量の血栓を迅速に形成されるのか、また過剰な血栓や組織修復後の不要な血栓は如何に効率よく線溶系により溶解され除去されるのか、解析しています。

 線溶反応とは、血液凝固反応により生成したフィブリンを分解する反応のことです。具体的にはプラスミノーゲンアクチベーター(PA)というセリンプロテアーゼによりプラスミノーゲンがプラスミンに限定分解されることにより活性化され、そのプラスミンがフィブリンを分解する反応です。プラスミンもセリンプロテアーゼであり生体内ではフィブリンのほか多くの蛋白質を切断し、線溶反応以外にも癌の転移や、マクロファージの浸潤、排卵などに機能しています。広義には線溶反応にはこれらプラスミンを生成する反応をすべて含みます。また、PA-plasmin systemと呼ぶこともあります。

 PAにはいくつかの種類があります。このうち生体内で機能しているのはウロキナーゼ(uPA)と組織型PA (tPA)です。また、PAの活性を阻害するPAインヒビター(PAI)というプロテアーゼインヒビターも存在します。生体はこれらの因子の合成分泌を制御することにより、線溶反応を巧妙に調節しています。  このうち血管内線溶ではtPAとPAI-1が重要で、その制御が破綻すると血栓症(脳梗塞、心筋梗塞)や異常出血の原因となります。tPAは運動で血中濃度が増加し、その阻害蛋白であるPAI-1は、肥満、高血圧、高脂血症等の心筋梗塞の危険因子とされる状況で増加することが知られています。また組織における線溶反応では、uPA、PAI-1及びPAI-2が重要で、これらが組織の破壊・修復、あるいは細胞の移動に関与しています。中枢神経系でもPA-plasmin systemは機能しています。特にtPAが重要な機能を果たしており、胎児の段階では神経ネットワークの形成に伴う神経細胞の移動および神経突起の伸張に、成体では学習、記憶に伴う神経ネットワークの再編成に関わっていると考えられています。我々の研究室では神経ネットワークの再編成の際にtPAのmRNA、tPA蛋白質の発現、および活性化を測定し、tPAが再編成にどのように関わっているかを研究しています。

 我々の研究室では、このように種々の生理的現象に関わる線溶系因子を多方面から研究しています。

研究内容

研究業績